Городская больница

Справочник заболеваний и лекарств

Побочные действия ксарелто

Фармакологические свойства препарата Ксарелто

Фармакодинамика. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточную биодоступность при пероральном применении.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха (Fxa) через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидовано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблется от 13 до 25 с.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан влияет на активность антифактора Ха, хотя стандарты для калибрования отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у больных, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях.
Клиническая программа разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и эмболии легочной артерии (ЭЛА) у больных, которым проводятся обширные ортопедические операции на нижних конечностях. В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные двойные слепые клинические исследования 3-й фазы, было изучено более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось полное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которым проводилось полное протезирование коленного сустава).
Проводилось сравнение ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки, который пациенты начинали получать не ранее чем через 6 ч после операции, с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, лечение которым начинали за 12 ч до операции.
Во всех трех исследованиях 3-й фазы (см. таблицу) ривароксабан значительно снижал частоту суммарного показателя обширной ВТЭ (любых венографически выявленных или симптоматических случаев ТГВ, ТЭЛА без летального исхода) и распространенных явлений ВТЭ (проксимального ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ), которые были заданными первичными и крупными вторичными конечными точками эффективности. Более того, во всех трех исследованиях частота симптоматических ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ) в группе лечения ривароксабаном была ниже, чем в группе лечения эноксапарином.
Частота обильных кровотечений, являющаяся основной конечной точкой безопасности, была сравнима среди пациентов, которые получали ривароксабан 10 мг и эноксапарином 40 мг.

Таблица. Результаты оценки эффективности и безопасности в клинических исследованиях 3-й фазы.

Анализ объединенных результатов исследований 3-й фазы подтвердил полученные в индивидуальных исследованиях данные, которые показали большее снижение частоты всех ВТЭ, больших ВТЭ и симптоматических ВТЭ в группе лечения ривароксабаном 10 мг 1 раз в сутки, по сравнению с группой лечения эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетика.
Всасывание и биодоступность. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг — высокая и составляет 80–100%.
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2–4 ч после приема таблетки.
Прием таблетки ривароксабана 10 мг во время приема пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет 30–40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).
Распределение. В организме человека большая часть ривароксабана (92–95%) связана с белками плазмы крови, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение из организма. Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 применяемой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, ориентировочно в основном с помощью активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный период полувыведения составляет 5–9 ч у молодых пациентов и 11–13 ч у пациентов пожилого возраста.
Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные расхождения фармакокинетики не выявлены.
Слишком малая или большая масса тела (≤50 кг и 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет ≤25%).
Детский возраст. Данные относительно этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические особенности. Клинически релевантные расхождения фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, азиатской этнической принадлежностей не наблюдались.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ривароксабана изучалось у субъектов, которые были разделены на категории согласно классификации Чайлд-Пью, по стандартной процедуре в клинической разработке. Первоочередная цель классификации Чайлд-Пью состоит в оценке прогноза хронического заболевания печени, главным образом цирроза. У пациентов, которым назначены антикоагулянты, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез нормальных факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект охватывается только одним из 5 клинических/биохимических определений, входящих в систему классификации Чайлд-Пью, риск кровотечения у пациентов может не четко коррелировать с данной схемой классификации. Учитывая это, решение о лечении пациентов антикоагулянтами нужно принимать независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающимся коагулопатией, что служит причиной клинически релевантного риска кровотечения.
У больных с циррозом печени с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана только незначительно отличалась от соответствующих (в среднем увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых добровольцев.
У больных с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительного снижения клиренса лекарственного вещества. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (расхождение в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также (в 2,1 раза) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты со середнетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой фармакокинетической и фармакодинамической зависимости между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, что обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек (определялось соответственно клиренсу креатинина — КК).
У лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4; 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.
У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было в 1,5; 1,9 и 2,0 раза соответственно больше по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время возрастало в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные относительно пациентов с КК ≤15 мл/мин отсутствуют.
Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК ≤15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с КК 15–30 мл/мин.

Показания к применению препарата Ксарелто

Профилактика ВТЭ у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях.

Применение препарата Ксарелто

С целью профилактики ВТЭ при обширных ортопедических вмешательствах рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Длительность лечения определяется типом ортопедического вмешательства. После вмешательства по поводу замещения тазобедренного сустава лечение следует продолжать в течение 5 нед. После замещения коленного сустава прием препарата следует продолжать в течение 2 нед.
Способ и периодичность применения
Принимать по 1 таблетке Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Первую дозу следует принимать через 6–10 ч после операции, при условии эффективного гемостаза.
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

Противопоказания к применению препарата Ксарелто

  • повышенная чувствительность к ривароксабану или любым компонентам препарата;
  • клинически значимое активное кровотечение (например внутричерепное, желудочно-кишечное);
  • заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей клинически релевантный риск кровотечения;
  • период беременности.

Побочные эффекты препарата Ксарелто

безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы при участии 4571 пациента, которым проводилось обширное ортопедическое вмешательство на нижних конечностях (полное замещение коленного или тазобедренного сустава) и которые получали лечение продолжительностью до 39 дней. Побочные реакции классифицированы по частоте и по органам и системам, их необходимо оценивать с учетом хирургической ситуации.
Классификация на основании частоты побочных реакций предусматривала следующие категории:
распространенные — (≥1%–≤10%) или (≥1/100–≤1/10);
нераспространенные — (≥0,1%–≤1%) или (≥1/1000–≤1/100);
малораспространенные — (≥0,01%–≤0,1%) или (≥1/10 000–≤1/1000);
редкие — (≤0,01%) или (≤1/10 000).
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ (артериальная гипертензия) и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Ниже приведены побочные реакции, возникшие в период лечения у пациентов и зарегистрированные исследователями в трех исследованиях 3-й фазы, классифицированные по органами и системам (Meddra) и по частоте.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: распространенные (≥1%–≤10%) — анемия; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: распространенные (≥1%–≤10%) — послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — тахикардия, гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая геметемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).
Со стороны ЖКТ: распространенные (≥1%–≤10%) — тошнота; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота.
Системные нарушения и состояния, связанные с местом применения препарата: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка
Гепатобилиарные нарушения: малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — нарушение функции печени.
Нарушения со стороны иммунной системы: малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — аллергический дерматит.
Со стороны нервной системы: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — головокружение, головная боль, синкопальные состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — боль в конечностях.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже, крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).
Данные лабораторных исследований: распространенные (≥1%–≤10%) — повышение уровня ЛДГ, повышение уровня АлАТ и АсАТ; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

Особые указания по применению препарата Ксарелто

Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК — 30–49 мл/мин), которым проводится сопутствующая терапия препаратами, приводящими к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Поэтому, учитывая ограниченные клинические данные относительно пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤30–15 мл/мин), необходимо применять ривароксабан у таких больных с осторожностью. Клинические данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤15 мл/мин) отсутствуют. Принимая это во внимание, применение ривароксабана у таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
Хирургические вмешательства при переломах бедра
Ривароксабан не изучался в клинических исследованиях у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство при переломах бедра.
Риск кровотечения
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе если имеются:

  • врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям;
  • неконтролируемая АГ (артериальная гипертензия) тяжелой степени;
  • пептическая язва ЖКТ в стадии обострения;
  • недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ;
  • сосудистая ретинопатия;
  • недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
  • интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология;
  • недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном и спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо исключать кровотечение.
Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия
При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной) пункции у пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к продолжительному параличу.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск развития осложнений.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологической симптоматики необходимо проведение срочной диагностики и соответствующей терапии.
Врачу следует сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или которые готовятся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Эпидуральный катетер удаляют не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана.
Ривароксабан не следует назначать раньше чем через 6 ч после удаления эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Женщины репродуктивного возраста
Данные о применении ривароксабана при лечении женщин в период беременности отсутствуют.
В экспериментах на крысах и кроликах показана выраженная токсичность ривароксабана для материнского организма и изменения плаценты, связанные с фармакологическим действием препарата (например геморрагические осложнение в виде кровоизлияний). Первичный тератогенный эффект препарата не выявлен. Данные, полученные при исследованиях, проведенных на экспериментальных животных, показали, что ривароксабан проникает через плаценту. В связи с этим женщинам в период беременности ривароксабан противопоказан.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Данные о применении ривароксабана у женщин в период кормления грудью отсутствуют. В исследованиях на крысах установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Принимая это во внимание, ривароксабан можно применять только после прекращения кормления грудью.
Клинические данные относительно применения препарата у детей отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Сообщения о влиянии ривароксабана на способность управлять транспортными средстваим или работать с другими механизмами отсутствуют.

Взаимодействия препарата Ксарелто

Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется в основном с помощью метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества при участии транспортных систем P-gp/BCRP.
Ингибирование изоферментов цитохрома
Ривароксабан не подавляет изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Индукция изоферментов цитохрома
Ривароксабан не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Соединения, которые влияют на фармакокинетику ривароксабана
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить системное влияние препарата.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Сочетанное назначение ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,6-кратному повышениюсредней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и средней интенсивности ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное повышение Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически нерелеватным.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время (ПВ), АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Взаимодействие с пищей: ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать во время приема пищи или отдельно.
Влияние на лабораторные тесты: влияние на показатели свертывания крови (ПВ, АЧТВ, Hep-Test) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.

Передозировка препарата Ксарелто, симптомы и лечение

Передозировка ривароксабана может привести к возникновению геморрагических осложнений, обусловленных его фармакодинамическими свойствами.
Специфического антидота нет. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана может использоваться активированный уголь. Употребление активированного угля в период до 8 ч после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.
Учитывая высокое связывания с белками плазмы крови, можно ожидать, что ривароксабан не выводиться из организма путем диализа.
При возникновении кровотечения для его устранения могут быть проведены следующие мероприятия: отложить назначение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации (период полувыведения ривароксабана составляет около 5–13 ч); провести надлежащее симптоматическое лечение (например, необходимо рассмотреть механическую компрессию в случае сильного кровотечения, при необходимости обеспечить хирургическое вмешательство, проводить восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или компонентов крови.
Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один из приведенных ниже прокоагулянтов:

  • концентрат активированного протромбинового комплекса;
  • концентрат протромбинового комплекса;
  • рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при передозировке ривароксабана отсутствует.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов (например дезмопрессина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки ривароксабана отсутствуют.

Лекраственный препарат — Ксарелто

Ксарелто (Xarelto) — антикоагулянт прямого действия. Это значит, что он подавляет активацию тромбоцитов, и поэтому его назначают, когда необходимо лечение и предотвращение тромбозов, тромбоэмболий, инфаркта миокарда. Врач может выписать Ксарелто после диагностики и исключения противопоказаний, список которых внушительный. В 2019 году Ксарелто не включен в список льготных лекарств, утвержденный Министерством здравоохранения РФ.


Рисунок 1 — Препарат Ксарелто

Показания к применению Ксарелто

Итак, таблетки Ксарелто, покрытые пленочной оболочкой, в зависимости от содержащейся в них дозы активного компонента (2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг), показаны для применения в случаях:

2,5 мг

профилактика смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда у больных после острого коронарного синдрома (ОКС), сопровождавшегося повышением кардиоспецифических биомаркеров;

10 мг

профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов при проведении обширных ортопедических оперативных вмешательств на ногах;

15 мг и 20 мг

  • лечение и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА);
  • профилактика системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к ривароксабану или другому компоненту препарата;
  • активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);
  • заболевания печени, протекающие с коагулопатией, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью;
  • почечная недостаточность тяжелой степени при КК <15 мл/мин;
  • лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;
  • сопутствующая терапия другими антикоагулянтами, кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
  • беременность и период лактации;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Дозы и способ применения Ксарелто

“Как долго можно принимать Ксарелто?”, “Какова дозировка и способ применения?” — эти вопросы неизбежно возникают при покупке лекарства. Прием и продолжительность терапии зависят от дозы лекарства, которая выписана специалистом.


Рисунок 2 — Таблетки Ксарелто

2,5 мг

Таблетка принимается внутрь из расчета 1 шт. 2 раза в сутки вне зависимости от приема пищи. Пациентам после ОКС дополнительно следует принимать по 75-100 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) в день или 75-100 мг АСК в сочетании с 75 мг клопидогрела или со стандартной суточной дозой тиклопидина.

Продолжительность терапии – 1 год, с возможным продлением в отдельных случаях еще на год.

10 мг

Таблетка принимается внутрь из расчета 1 шт. 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. Для профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях продолжительность терапии составляет:

  • тазобедренный сустав – 5 недель;
  • коленный сустав – 2 недели.

При пропуске лекарства, в следующий запланированный прием пациент принимает 1 таблетку: 2,5 мг или 10 мг в соответствии с режимом дозирования.

15 мг и 20 мг

Таблетка принимается внутрь из расчета 1 шт. 1 раз в день после еды. Максимальная суточная доза – 20 мг. Лечение Ксарелто в дозировке 15 и 20 мг проводится, пока эффективность терапии превышает риск возможных осложнений.

Если прием дозы препарата пропущен, то следующая принимается немедленно. На следующий день можно продолжить регулярный прием.

При лечении острого ТГВ или ТЭЛА дозировка составляет 15 мг 2 раза в день на протяжении первых 3 недель, далее для профилактики рецидивов и лечения ТГВ и ТЭЛА пациенты принимают по 20 мг препарата 1 раз в день. Максимальная суточная доза: в первые 3 недели терапии – 30 мг; при дальнейшем лечении – 20 мг. Длительность терапии определяется в индивидуальном порядке после оценивания пользы лечения с возможным риском возникновения кровотечения, но не может составлять менее 3 месяцев.

При пропуске приема дозы следует немедленно принять таблетку Ксарелто и продолжить регулярно принимать препарат на следующий день (не удваивать дозу!).

Можно ли делить таблетку Ксарелто пополам?


Рисунок 3 — Что будет если поделить таблетку Ксарелто пополам?

При покупке Ксарелто можно столкнуться с отсутствием нужной дозировки, чаще это касается таблеток 10 мг и 20 мг. Возникает резонный вопрос: “Можно ли делить таблетку Ксарелто пополам?” В инструкции к препарату указан случай невозможности проглотить таблетку, тогда ее можно раскрошить и смешать с водой или жидкой пищей. Также, подобный способ приемлем при введении лекарственного средства через желудочный зонд. Но фармацевты разрешают и деление таблетки в 20 мг по риске на равные дозы по 10 мг.

Ксарелто при беременности

В результате лабораторных исследованиях выявлена интоксикация организма будущей матери и ребенка. Ривароксабан (активный компонент Ксарелто) проникает через плаценту и провоцирует кровотечение. Что касается периода грудного вскармливания, то ривароксабан выделяется с молоком. То есть прием Ксарелто показан только, когда период лактации завершился.

Ксарелто и алкоголь


Рисунок 4 — Можно ли принимать Ксарелто совместно с алкоголем?

Как и большинство лекарственный препаратов, Ксарелто запрещено употреблять совместно со спиртными напитками. Клинические испытания показали, что при связке алкоголь и Ксарелто могут быть спровоцированы не только побочные эффекты, но и кровотечения.

Аналоги


Рисунок 5 — Аналоги препарата Ксарелто

Напоминаем, что прежде чем заменить лекарство, необходимо получить консультацию у врача. Популярными аналогами Ксарелто являются: выпускаемый в виде инъекций Клексан – прямой антикоагулянт, показания к применению у которого идентичны Ксарелто. Также, на рынке реализованы капсулы Прадакса с антикоагулянтным и антитромбическим действием, которые используются при восстановлении после обширных ортопедических операций.

Ксарелто или Кардиомагнил

Иногда разные лекарственные средства дают практически идентичный результат, и естественно возникает вопрос о необходимости замены. Так, Ксарелто и Кардиомагнил популярны и доступны по цене. Но главное, Кардиомагнил может справиться с повышенной вязкостью крови и тромбообразованием.

Но не забывайте, что препараты хоть и оказывают схожее действие на организм, но механизмы и активные вещества у них разные. Поэтому выбирать лекарство нужно на основании рекомендаций врача. Показания для приема Ксарелто даны выше, а вот Кардиомагнил выписывают в следующих случаях:

  • профилактика патологий сосудов и сердца (если есть риск тромбоза при сердечной недостаточности);
  • после оперативного вмешательства на сосудах;
  • профилактика возникновения тромбообразований в сосудах, инфаркта миокарда;
  • терапия нестабильной стенокардии.

Кардиомагнил нельзя использовать при кровотечениях и склонности к их появлению, бронхиальной астме, при язве и перфорации ЖКТ, при приеме метотрексата, детям до 18 лет. При беременности (1-ый и 3-ий триместры) не применяется, во 2-ом триместре показан, когда риск влияния препарата на плод меньше, чем угроза жизни матери. Отметим, что прием Ксарелто запрещен во время беременности и в период ГВ малыша.

Оба препарата подавляют агрегацию тромбоцитов. То есть принимать Кардиомагнил и Ксарелто вместе нельзя, так как это может спровоцировать кровотечение.

Ксарелто, кроме описанных выше показаний к применению, станет оптимальным вариантом для людей с предрасположенностью к подагре, плюс как терапия венозного тромбоза. Также, Ксарелто применяется при мерцательной аритмии неклапанного генеза.

Кардиомагнил выписывают при терапии ИБС, тромбоза, а также при профилактике патологий, связанных с поражением сердца или же сосудов.

Но препарат, который подойдет в той или иной ситуации, должен назначать лечащий врач!

Не застаивайтесь на одном месте и берегите себя!

Видео: Ксарелто — Принцип действия препарата

КСАРЕЛТО Побочные действия

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры). Нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)*
Нарушения со стороны сердца: нечасто: тахикардия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*.
Нечасто: сухость во рту
Системные нарушения и реакции в месте введения препарата: часто: лихорадка*, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению). Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание). Редко: местный отек*.
Нарушения со стороны печени: нечасто: нарушение функции печени. Редко: желтуха.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто: кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе. Нечасто: выделения из раны*. Редко: сосудистая псевдоаневризма***.
Результаты исследований: часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз. Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*. Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боли в конечностях*. Нечасто: гемартроз. Редко: кровоизлияние в мышцы.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль. Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, кратковременный обморок.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*.
Нарушения со стороны дыхательных путей: часто: носовое кровотечение, кровохарканье.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния. Нечасто: крапивница.
Нарушения со стороны сосудов: часто: выраженное снижение артериального давления, гематома. Регистрировались после больших ортопедических операций. Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин <55 лет
*** регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния в мышцы.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна -почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.
КСАРЕЛТО инструкция по применению
КСАРЕЛТО отзывы

КСАРЕЛТО отзывы

5 Гость 7 апреля, 2020 годвыписали Ксарелту вместо фарфарина и начались проблемы, голова болит, тошнит, слабость,мышцы болят и начала задыхаться, что делать, опять переходить на варфарин? Полезный отзыв? 10 Ответить Комментарии 5 Марина 27 декабря, 2019 годПринимаю ксарелто уже на протяжении шести лет у меня аритмия побочных эффектов не наблюдала, но говорят сильно разрушает печень Полезный отзыв? 23 Ответить Комментарии 5 Татьяна 11 октября, 2017 год

Таблетки Ксарелто при образовании тромбов

Мне около года назад был поставлен диагноз тромбоз глубоких вен. Для лечения врач назначил препарат Ксарелто. Препарат эффективен, но в то же время от него есть и побочные эффекты. Конечно же такое заболевание ,как тромбоз вен не лечится ни за неделю, ни за две, даже не за месяц. Вообще Ксарелто мне был прописан на год. Также и указано в инструкции. По рекомендациям препарат Ксарелто на протяжении года, должен оказать достаточно хороший результат, то есть по идее тромб (в самом лучшем случае) должен рассосаться. Но не всем данный препарат оказывает нужный эффект. Он может и не подойти по индивидуальным каким-то показаниям. Я Ксарелто пока что принимаю 8 месяцев. Тромб чуть стал меньше. Также очень хорошо то, что не появляются другие тромбы — это тоже очень хороший результат применения препарата. Полезный отзыв? 81 Ответить Комментарии(2)михаил 20 октября, 2019 год принимаю 5лет не одного нового тромба не образовалось побочных действий не замечал4 августа, 2018 год клубни тапинамбура самое лучшее лекарство от тромбовМарина 27 декабря, 2019 год А в аптеке их можно приобрести?

Ксарелто 10 мг : инструкция по применению

Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.
Активация фактора X с образованием фактора Ха (FXa) через внутренний и внешний пути играет центральную роль в каскаде коагуляции крови. FXa напрямую преобразует протромбин в тромбин посредством протромбиназного комплекса, и, в конечном счете, данная реакция приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов посредством тромбина. Одна молекула FXa способна образовать более 1000 молекул тромбина ввиду амплификационной природы коагуляционного каскада. Кроме того, скорость реакции фактора Ха, связанного с протромбиназой, увеличивается в 300 000 раз, по сравнению с таковой для свободного FXa, что вызывает взрывное увеличение образования тромбина. Селективные ингибиторы FXa способны прекратить усиленное увеличение образования тромбина. Как следствие, ривароксабан влияет на некоторые специфические и общие коагуляционные тесты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Фармакодинамические эффекты
Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.
Протромбиновое время (ПТВ) следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95-процентили для ПТВ (Neoplastin®) спустя 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) составляли от 13 до 25 секунд.
В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3- факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха; тем не менее, стандарты для калибровки отсутствуют.
Во время стандартного клинического лечения с использованием Ксарелто отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в отношении предупреждения случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях. Более 9 500 пациентов (7 050 – тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, 2531 – тотальное эндопротезирование коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.
Проводилось сравнение Ксарелто® 10 мг один раз в день, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.
В трех исследованиях фазы III (см. Таблицу 1) ривароксабан значительно снизил частоту возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаев тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная со случаями ВТЭ смерть), которые являются предварительно заданными первичными и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА, связанная со случаями ВТЭ смерть) была ниже среди пациентов, принимающих Ксарелто®, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.
Основная конечная точка безопасности, массивное кровотечение, продемонстрировала сопоставимые показатели частоты у пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.
Таблица 1: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клинических исследованиях фазы III

Объединенный анализ результатов испытаний фазы III подкрепляет данные, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, количества значительных случаев ВТЭ и симптоматических случаев ВТЭ при приеме Ксарелто® 10 мг один раз в день в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в день.
В дополнение к программе исследований III фазы RECORD было проведено пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась большая ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, для сравнения ривароксабана с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной практики. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,91); популяция для изучения безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67-1,80). Данное неинтервенционное исследование подтвердило результаты по эффективности и безопасности, наблюдаемые в программе RECORD.
Ретроспективный субанализ пострегистрационного, неинтервенционного, открытого, когортного исследования (XAMOS) включал 790 пациентов, которым проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей и которые получали ривароксабан либо другое стандартное фармакологическое лечение для профилактики тромбоза. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 2 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=350) и 5 (1,1%) пациентов в группе стандартного лечения (n=440; ОР 0,51; 95% ДИ 0,10-2,61; популяция безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 1 (0,3%) и 2 (0,5%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 0,97; 95% ДИ 0,06-15,53). В данном субанализе частота случаев ВТЭ и массивного кровотечения среди пациентов, для которых проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей, сопоставима с частотой, наблюдаемой в программе RECORD среди пациентов, для которых проводилось плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Клиническая программа исследований Ксарелто® EINSTEIN была разработана с целью продемонстрировать эффективность Ксарелто® при начальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторных ТГВ и ТЭЛА.
Лечение в исследованиях программы EINSTEIN продолжалось до 21 месяца. Суммарная частота симптомного рецидива венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА) и массивных кровотечений (совокупная клиническая польза) была статистически значимо ниже в группе лечения ривароксабаном, чем в группе сравнения (низкомолекулярный гепарин + АВК); кроме того, в группе ривароксабана частота массивных кровотечений была в 2 раза ниже, чем в группе терапии сравнения. При продленном лечении ривароксабан был эффективнее плацебо по основному показателю эффективности, а именно, частота рецидивов ВТЭ на ривароксабане составила 1.3%, на плацебо – 7.1%. Частота массивных кровотечений была сравнимой в группе ривароксабана и плацебо.

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу) Ксарелто® 20 и 10 мг был более эффективен по первичной конечной точке, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг. Частота наступления основной первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) была аналогичной у пациентов на лечении Ксарелто® 20 и 10 мг 1 раз в день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг.
Результаты эффективности и безопасности из фазы III исследования Einstein Choice* р<0,001 (превосходство) Ксарелто® 20 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,34 (0,20-0,59)
** р<0,001 (превосходство) Ксарелто® 10 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,26 (0,14-0,47)
+ Ксарелто® 20 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,44 (0,27-0,71), р=0,0009 (номинально)
++ Ксарелто 10 мг p/день против ацетилсалициловой кислоты 100 мг р/сут; ОР=0,32 (0,18-0,55), р<0,0001 (номинально)
В дополнение к исследованиям III фазы EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая венозную тромбоэмболию, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении с существующей антикоагулянтной терапией в клинической практике. На ривароксабане частота массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и существующей терапии составило 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07), соответственно. Данные результаты реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности, наблюдавшемся в исследовании III фазы EINSTEIN DVT.
Дети
Европейское агентство по контролю лекарственных средств отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий Ксарелто® в одной и более подгруппах детей.
Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий Ксарелто® у всех групп детей (см. информацию о применении у детей в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
Биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%), не зависит от приема пищи.
Ксарелто 10 мг можно назначать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении площади под кривой концентрация-время(AUC) и Сmax на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.
Биодоступность (AUC и Сmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Этнические различия
Клинически релевантные различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. В дальнейшем вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые связаны с коагулопатией, приводящей к клинически значимому риску кровотечений.
У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Релевантные различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При проведении пробы на свертывание с определением протромбинового времени оценивается внешний путь, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций Ксарелто в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Ксарелто следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) из-за увеличения риска кровотечения и тромбоза вследствие основного заболевания.
Совместное введение мощных индукторов CYP 3А4
В испытании фазы I, введение Ксарелто® совместно с мощным индуктором CYP 3А4 и Р- гликопротеина рифампицином привело приблизительно к 50% снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»),

В испытании фазы IIa, фармакокинетика/фармакодинамика адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг дважды в день) изучалась среди 19 пациентов, которых лечили от ТГВ или ТЭЛА, и которые совместно принимали мощный индуктор CYP 3А4 и Р-гликопротеина (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования для данных пациентов продемонстрировал аналогичную величину воздействия и фармакодинамику по сравнению с пациентами, которых лечили от ТГВ (15 дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг один раз в день) без сопутствующего введения какого-либо мощного индуктора CYP 3А4.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Наверх