Городская больница

Справочник заболеваний и лекарств

МНН прадакса

Прадакса : инструкция по применению

Фармакодинамика
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем катализируемого эстеразами гидролиза в плазме крови и в печени превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина, который действует в основном в плазме крови.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение в процессе каскада коагуляции фибриногена в фибрин, то угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В испытаниях на животных in vivo и ex vivo с использованием различных моделей тромбоза была продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.
Согласно испытаниям фазы II, существует очевидная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
У пациентов с повышенным риском кровотечения для контроля действия Прадакса возможно определение концентраций дабигатрана в плазме крови.
Стандартизированный количественный анализ разбавленного ТВ предоставляет оценку концентрации дабигатрана в плазме крови, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови. Если стандартизированный анализ разбавленного ТВ показывает концентрации дабигатрана в плазме крови на уровне или ниже границы количественного определения, следует рассмотреть применение дополнительных анализов коагуляции, таких как ТВ, ЭВС или АЧТВ.
ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина.
Анализ АЧТВ широко доступен и предоставляет приблизительное определение интенсивности антикоагуляции, вызванной дабигатраном. Однако анализ АЧТВ является недостаточно чувствительным и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного эффекта, особенно при высокой концентрации дабигатрана в плазме крови. Высокие результаты анализа АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, при этом высокий результат анализа АЧТВ указывает на то, что у пациента достигнут антикоагулянтный эффект.
Таким образом, можно предположить, что эти анализы антикоагулянтной активности могут отражать концентрацию дабигатрана и предоставлять направление для оценки риска кровотечения, т.е. превышение 90-й процентили минимальной концентрации дабигатрана или определение антикоагулянтной активности, например, анализ АЧТВ при минимальной концентрации, ассоциируются с повышенным риском кровотечения.
Первичная профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после ортопедических операций
Среднее геометрическое максимальной концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии (через 3 дня) при определении через приблизительно 2 часа после приема 220 мг дабигатрана этексилата составило 70,8 нг/мл с диапазоном 35,2-162 нг/мл (25-я – 75-я процентили). Среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования (т.е. через 24 часа после приема 220 мг дабигатрана) составило в среднем 22,0 нг/мл с диапазоном 13,0-35,7 нг/мл (25-я – 75-я процентили).
В специальном исследовании у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина, КК, 30-50 мл/мин.) при приеме дабигатрана этексилата 150 мг один раз в сутки среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования составляло в среднем 47,5 нг/мл с диапазоном 29,6-72,2 нг/мл (25-я – 75-я процентили).
У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в дозе 220 мг однократно в сутки,
• 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (20-28 часов после принятой дозы) составляла около 67 нг/мл,
• 90-я процентиль АЧТВ при минимальной концентрации (20-28 часов после принятой дозы) составляла 51 секунду, что в 1,3 раза выше верхнего предела нормы.
ЭВС не определялось у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в дозе 220 мг однократно в сутки.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска
Среднее геометрическое максимальной концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии при определении через приблизительно 2 часа после приема 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки составило 175 нг/мл с диапазоном 117-275 нг/мл (25-я – 75-я процентили). Среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования (т.е. через 12 часов после вечернего приема 150 мг дабигатрана) составило в среднем 91,0 нг/мл с диапазоном 61,0- 143 нг/мл (25-я – 75-я процентили).
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для профилактики инсульта и системной эмболии,
• 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (10-16 часов после принятой дозы) составляла около 200 нг/мл,
• ЭВС при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) приблизительно в 3 раза выше верхней границы нормы и соотносится с наблюдаемой 90-й процентилью увеличения ЭВС на 103 секунды,
• отношение АЧТВ в 2 раза выше верхней границы нормы (увеличение АЧТВ приблизительно на 80 секунд) при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) отражает 90-ю процентиль результатов.
Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии; профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых
У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови при определении через 10-16 часов после приема дозы лекарственного средства в конце интервала дозирования (т.е. через 12 часов после вечерней дозы дабигатрана 150 мг) составило 59,7 нг/мл с диапазоном 38,6-94,5 нг/мл (25-я – 75-я процентили). При приеме дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии
• 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (10-16 часов после принятой дозы) составляла около 146 нг/мл,
• ЭВС при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) увеличивалось приблизительно в 2,3 раза по сравнению с исходным значением и соотносится с наблюдаемой 90-й процентилью увеличения ЭВС на 74 секунды,
• 90-я процентиль АЧТВ при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) составляла приблизительно 62 секунды, т.е. в 1,8 раз выше по сравнению с исходным значением.
Для пациентов, принимавших дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для профилактики рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, фармакокинетические данные отсутствуют.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска
Клиническое подтверждение эффективности дабигатрана этексилата было получено в испытании RE-LY (рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) — многоцентровом, многонациональном, рандомизированном с параллельными группами испытании двух доз дабигатрана этексилата (110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки) в сравнении с варфарином с участием пациентов с фибрилляцией предсердий и риском (от среднего до высокого) развития инсульта или системной эмболии. Основная цель данного испытания заключалась в определении, уступает ли дабигатран варфарину в снижении частоты составной конечной точки, инсульта и системной эмболии. Кроме того, было проанализировано статистическое превосходство.
В испытании RE-LY было рандомизировано 18113 пациентов, средний возраст составлял 71,5 лет, среднее по шкале CHADS2 составляло 2,1. В число участников входили: 64% мужчин, 70% европейцев и 16% азиатов. У пациентов, принимавших варфарин, среднее значение в процентах времени в терапевтическом диапазоне (TTR) (МНО 2-3) составило 64,4% (срединное TTR 67%).
Испытание RE-LY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом риск интракраниального кровоизлияния и общего количества кровотечений и больших кровотечений снижается. Доза 150 мг два раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, интракраниального кровоизлияния и общего числа кровотечений в сравнении с варфарином. Количество случаев инфаркта миокарда было немного больше при приеме дабигатрана этексилата 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином (относительный риск 1,29; р=0,0929, относительный риск 1,27; р=0,1240 соответственно). С улучшением контроля МНО преимущество дабигатрана этексилата перед варфарином уменьшилось.
RELY-ABLE (длительное многоцентровое продолжение испытания RE-LY с участием пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших дабигатран после окончания испытания RE-LY)
Продолжение испытания RE-LY (RELY-ABLE) предоставило дополнительную информацию по группе пациентов, продолжившей прием дабигатрана этексилата в той же дозе, что и в испытании RE-LY. Пациенты соответствовали критериям включения в испытание RELY-ABLE, если они не прекращали прием испытуемого лекарственного средства на постоянной основе со времени своего последнего визита в испытании RE-L Y. Включенные в испытание пациенты продолжали принимать дабигатрана этексилат согласно той же двойной слепой модели, что и в испытании RE-LY, в течение до 43 месяцев периода наблюдения после RE-LY (общий средний период наблюдения RE-LY + RELY-ABLE составил 4,5 года). Было включено 5897 пациентов, что составило 49% пациентов первоначально рандомизированно определенных для приема дабигатрана этексилата в испытании RE-LY и 86% пациентов, соответствующих критериям включения в RELY-ABLE.
Во время дополнительных 2,5 лет терапии в испытании RELY-ABLE с максимальной экспозицией более 6 лет (суммарная экспозиция в испытаниях RELY + RELY-ABLE) профиль безопасности при длительном применении дабигатрана этексилата был подтвержден для обеих испытуемых дозировок: 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки. Новые данные по безопасности выявлены не были.
Частота конечных точек, включая большое кровотечение и другие кровотечения, соответствовала наблюдаемой в испытании RE-LY.
Данные, полученные в неинтервенционном испытании GLORIA-AF
В неинтервенционном испытании (GLORIA-AF) проспективно собрались (в его второй фазе) данные по безопасности и эффективности терапии дабигатрана этексилатом у пациентов с недавно диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий в реальных условиях. Испытание включало 4859 пациентов, принимающих дабигатрана этексилат (55% принимали 150 мг два раза в сутки, 43% принимали 110 мг два раза в сутки, 2% принимали 75 мг два раза в сутки). Пациенты наблюдались в течение 2-х лет. Средние оценки по шкале CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно.Среднее время наблюдения за терапией составило 18,3 месяца. Большое кровотечение развивалось у 0,97 на 100 пациенто-лет. Жизнеугрожающее кровотечение сообщалось у 0,46 на 100 пациенто-лет, интраканиальное кровоизлияние у 0,17 на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечное кровотечение у 0,60 на 100 пациенто-лет.
Результаты наблюдения, полученные в реальных условиях, согласуются с установленным в испытании RE-LY профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата по данному показанию.
Пациенты, подвергавшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием
У 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству со стентированием (RE-DUAL PCI), было проведено проспективное рандомизированное открытое испытание с маскированием критериев оценки (PROBE) (фаза IIIb) для оценки двойной терапии с дабигатрана этексилатом (110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) в сравнении с тройной терапией с варфарином (откорректированное МНО 2,0 -3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота. Пациенты были рандомизированы: группа двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг два раза в сутки, группа двойной терапии с дабигатрана этексилатом 150 мг два раза в сутки или группа тройной терапии с варфарином. Пожилые пациенты, находящиеся за пределами США (≥80 лет для всех стран, ≥70 лет для Японии), были рандомизировано разделены на группу двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг или на группу тройной терапии с варфарином. Первичной конечной точкой являлась комбинированная конечная точка большие кровотечения по определению ISTH (Международное общество по изучению тромбозов и гемостазов) или клинически существенный случай небольшого кровотечения.
Частота первичной конечной точки составила 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42,0,63; Р Между группами двойной терапии с дабигатрана этексилатом и группой тройной терапии с варфарином не выявлено статистических различий по отдельным компонентам конечных точек эффективности.
Данное испытание продемонстрировало, что двойная терапия с дабигатрана этексилатом и антагонистами P2Y12 существенно снижает риск кровотечений в сравнении с тройной терапией с варфарином, не превышая составную конечную точку тромбоэмболические явления у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием.
Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых
Эффективность и безопасность изучалась в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых с параллельными группами испытаниях с повторяющимся дизайном RE-COVER и RE-COVER II. В данных испытаниях дабигатрана этексилат (150 мг два раза в сутки) сравнивался с варфарином (целевое значение МНО 2,0-3,0) при применении у пациентов с острым тромбозом глубоких вен и/или легочной эмболией. Основная цель этих испытаний заключалась в том, чтобы определить, не уступает ли дабигатрана этексилат варфарину в снижении частоты комбинированной первичной конечной точки рецидивирующий симптоматический тромбоз глубоких вен и/или легочная эмболия и связанные с ними смертельные случаи в течение периода лечения 6 месяцев.
В объединенных испытаниях RE-COVER и RE-COVER II всего было рандомизировано 5153 пациента, получали лечение – 5107 пациентов.
Продолжительность применения фиксированных доз дабигатрана составляла 174,0 дня без контроля коагуляции. У пациентов, принимавших варфарин, медиана времени в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0-3,0) составляла 60,6%.
Испытания продемонстрировали, что дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки не уступал варфарину (предел не меньшей эффективности в испытаниях RE-COVER и RE-COVER II: 3,6 для разности рисков и 2,75 для отношения рисков).
Профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых
Два рандомизированных с параллельными группами двойных слепых испытания проводились с участием пациентов ранее проходивших антикоагулянтную терапию. В испытание RE-MEDY с контролем варфарином включались пациенты, проходившие лечение в течение 3-12 месяцев, которым была необходима дальнейшая антикоагулянтная терапия. В плацебо-контролируемое испытание RE-SONATE включались пациенты, принимавшие ингибиторы витамина К в течение 6-18 месяцев. Цель испытания RE-MEDY заключалась в том, чтобы сравнить безопасность и эффективность при пероральном приеме дабигатрана этексилата (150 мг два раза в сутки) и варфарина (целевое МНО 2,0-3,0) при длительном лечении для профилактики рецидивирующих симптоматических тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии. Всего было рандомизировано 2866 пациентов, проходили лечение — 2856 пациентов. Продолжительность приема дабигатрана этексилата варьировалась от 6 до 36 месяцев (срединное значение 534,0 дня). У пациентов, принимавших варфарин, срединное время в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0-3,0) составляло 64,9%.
Испытание RE-MEDY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки не уступал варфарину (предел не меньшей эффективности: 2,85 для отношения рисков и 2,8 для разности рисков).
Цель испытания RE-SONATE заключалась в оценке преимущества дабигатрана этексилата по сравнению с плацебо при профилактике рецидивирующих симптоматических тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии у пациентов, завершивших период лечения антагонистами витамина К продолжительностью 6-18 месяцев. Запланированная терапия состояла в приеме дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки в течение 6 месяцев без контроля коагуляции.
Испытание RE-SONATE продемонстрировало, что дабигатрана этексилат превосходил плацебо в профилактике рецидивирующих симптоматических тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, включая необъяснимые смертельные случаи, риск снижался с 5,6% до 0,4% (относительное снижение риска 92% на основании отношения рисков) во время периода лечения (рИспытание включало наблюдательный период в течение 12 месяцев после окончания лечения. После завершения испытания эффект лекарственного средства сохранялся до конца периода наблюдения, что указывает на то, что первоначальный эффект применения дабигатрана этексилата поддерживался. Эффект рикошета не наблюдался. В конце периода наблюдения количество случаев ВТЭ у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, составило 6,9% в сравнении с 10,7% в группе плацебо (отношение рисков 0,61 (95% ДИ 0,42,0,88); р=0,0082).
Клинические испытания по профилактике тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца
В клиническом испытании фазы II, в которое суммарно было включено 252 пациента, изучалось применение дабигатрана этексилата и варфарина у пациентов, недавно перенесших хирургическую операцию по замене клапана сердца на механический (находящихся на госпитализации после операции), и у пациентов, которым подобная операция была проведена более трех месяцев назад. В группе пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, наблюдалось большее количество случаев развития тромбоэмболических осложнений (в основном инсульты и тромбозы искусственного клапана сердца, сопровождающиеся и несопровождающиеся клинической симптоматикой) и кровотечений по сравнению с группой пациентов, принимавших варфарин. У недавно прооперированных пациентов большие кровотечения, в основном, проявлялись как послеоперационный геморрагический перикардиальный выпот, особенно у тех пациентов, которые после операции по замене сердечного клапана начали принимать дабигатрана этексилат рано (т.е. на 3-й день) после протезирования.
Дети
Фармакокинетика и фармакодинамика дабигатрана этексилата при приеме два раза в сутки в течение последующих трех дней (всего 6 доз) в конце стандартной антикоагулянтной терапии оценивались в открытом испытании по безопасности и переносимости у 9 стабильных подростков (12-
Фармакокинетика
После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразами гидролиза в активный дабигатран является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь Прадакса составляет около 6,5%.
После приема внутрь Прадакса фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме с достижением Cmax в течение 0,5-2 часов.
Всасывание
В испытании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 часа после операции продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание кривой концентрация-время без появления пика концентрации в плазме крови. Пик плазменной концентрации достигался через 6 часов после приема. Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут замедлять всасывание независимо от лекарственной формы лекарственного средства. В другом испытании было показано, что медленное всасывание или его задержка наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением пика концентрации через 2 часа после приема.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения пика плазменной концентрации замедляется на 2 часа.
Сmax и площадь под кривой концентрация-время (AUC) были пропорциональны дозе.
Биодоступность при приеме внутрь может увеличиваться приблизительно на 75% после однократной дозы и на 37% в равновесном состоянии по сравнению со стандартными капсулами при приеме гранул без капсульной оболочки из гидроксипропилметилцеллюлозы. Следовательно, целостность капсулы при применении должна сохраняться, чтобы избежать случайного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата.
Распределение
Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы крови человека вне зависимости от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация
Метаболизм и экскреция дабигатрана изучались у здоровых добровольцев (мужчины) после однократного внутривенного введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выделение препарата происходило в основном через почки (85%). Экскреция с калом составляла около 6% от введенной дозы. В течение 168 часов после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от введенной дозы.
Дабигатран подвергается конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существует 4 позиционных изомера: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном через почки в неизмененном виде. Скорость выведения составляет приблизительно 100 мл/мин., что соответствует скорости гломерулярной фильтрации.
Выведение
Плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения в среднем составляет около 11 часов у здоровых пожилых пациентов. После приема многократных доз период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Однако период полувыведения увеличивается, если функция почек снижена, как показано в таблице 1.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушение функции почек
У добровольцев с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин.) в испытаниях фазы I экспозиция (AUC) дабигатрана после приема внутрь была в 2,7 раза выше по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек.
В группе, включавшей небольшое число добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин.), экспозиция (AUC) дабигатрана и период полувыведения возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с группой добровольцев с нормальной функцией почек.
Таблица 1 Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых добровольцев и пациентов со сниженной функцией почек

Дополнительно экспозиция дабигатрана (при минимальной и максимальной концентрации) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом испытании у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин.), принимавших дабигатрана эстексилат 75 мг два раза в сутки. Данный режим дозирования приводил к средней геометрической минимальной концентрации 155 нг/мл (gCV 76,9%), которая определялась непосредственно перед приемом следующей дозы, и к средней геометрической максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%), которая определялась в течение двух часов после приема последней дозы.
Клиренс дабигатрана исследовался у 7 пациентов без фибрилляции предсердий с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Диализ проводился в течение 4 часов при скорости диализата 700 мл/мин., кровотока — 200 мл/мин. или 350-390 мл/мин., что привело к уменьшению концентрации дабигатрана на 50%-60% соответственно. Количество вещества, удаляемого при диализе, пропорционально скорости кровотока до скорости кровотока 300 мл/мин.
Антикоагулянтное действие дабигатрана уменьшалось при снижении его концентрации в плазме крови, однако на фармакокинетику/фармакодинамику диализ влияния не оказывал.
Срединное значение клиренса креатинина (КК) в RE-LY составляло 68,4 мл/мин. Почти у половины (45,8%) пациентов в RE-LY КК был >50- Срединное значение КК в испытании RE-COVER составило 100,4 мл/мин. 21,7% пациентов были с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК >50-80 мл/мин. соответственно. В испытании RE-COVER II были получены схожие значения КК.
Срединное значение КК в испытаниях RE-MEDY и RE-SONATE составило 99,0 мл/мин. и 99,7 мл/мин. соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов КК был >50-
Пожилые пациенты
Специальные фармакокинетические испытания с участием пожилых пациентов в испытании фазы I показали увеличение AUC на 40-60%, а Сmax более чем на 25% по сравнению с молодыми добровольцами.
Зависимость экспозиции дабигатрана от возраста подтвердилась в испытании RE-LY: у пациентов в возрасте 75 лет и старше минимальная концентрация была на 31% выше, а у пациентов младше 65 лет минимальная концентрация была на 22% ниже по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет.
Нарушение функции печени
У 12 пациентов со средним нарушением печеночной функции (степень В по Чайлд- Пью) не было выявлено изменений экспозиции дабигатрана по сравнению с контрольной группой.
Масса тела
Минимальная концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела более 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела от 50 до 100 кг. Большинство (80,8%) пациентов имели массу тела от 50 до 100 кг, четких различий выявлено не было. Данные о пациентах с массой тела менее 50 кг ограничены.
Пол
Экспозиция действующего вещества в испытаниях по первичной профилактике ВТЭ у женщин была приблизительно на 40%-50% выше.
У женщин с фибрилляцией предсердий минимальные и после приема дозы концентрации были выше на 30%.

Коррекция режима дозирования не требуется.
Фармакокинетическое взаимодействие
Испытания по определению взаимодействия in vitro не продемонстрировали ингибирования или индукции цитохрома Р450. Это также было подтверждено при проведении исследований in vivo на здоровых добровольцах, для которых не было получено данных о каком-либо взаимодействии между дабигатрана этексилатом и следующими лекарственными средствами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (субстрат Р-гликопротеина) и диклофенак (CYP2C9).

Дабигатрана этексилат

DABIGATRAN ETEXILATE

Действующее вещество

Ожидает обработки

Фармакологическая группа

Ожидает обработки

Рецепт

Международный:

Rp.: Caps. «Dabigatran etexilate» 0,15 №30
D.S. По схеме.

Россия:

Фармакологическое действие

Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Результаты клинических исследований у больных, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.
При применении с целью профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования крупных суставов показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболии и смертность от любых причин.
При применении с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение в более высокой дозе дабигатран этексилат (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижал риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином. Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболии, легочных тромбоэмболии, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений. Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин. Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
После перорального приема дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. Cmaxдабигатрана этексилата достигается в течение 0.5-2 ч.
После достижения Сmaxплазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т1/2в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный Т1/2после многократного применения составлял около 12-14 ч. Т1/2не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек Т1/2удлиняется.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Сmaxвозрастает на 2 ч.
При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания активного вещества по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высоких значений Сmax. Сmaxв плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.
Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы. Снижение скорости всасывания дабигатрана отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmaxчерез 2 ч после его приема внутрь.
Vdдабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.
Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% — через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного дабигатрана этексилата 88-94% его дозы выводится из организма.
Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), она не зависит от его концентрации.
У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых, в 1.4-1.6 раза (на 40-60%), а Cmax- более чем в 1.25 раза (на 25%). Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением КК.
У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCt,ssи Cmax,ssбыли примерно в 1/9 раза и в 1/6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2.2 и 2.0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет были примерно в 1.3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет — примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.
У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T1/2возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.
У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2.29 и в 1.81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек.
При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося активного вещества пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 ч, а скорость тока крови — 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь фармакокинетики и фармакологического действия не менялась.

Способ применения

Для взрослых:

В зависимости от показаний суточная доза составляет 110-300 мг. Кратность приема — 1-2 раза/сут. Схема лечения и длительность применения зависят от показаний и клинической ситуации.
При необходимости одновременного применения дабигатрана этексилата с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил), а также у пациентов в возрасте 75 лет и старше, при умеренном нарушении функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе требуется коррекция режима дозирования.
Переход от применения дабигатрана к парентеральному применению антикоагулянтов и наоборот, а также от применения дабигатрана этексилата к применению антагонистов витамина К и наоборот осуществляется по специальной схеме, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Показания

— Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций;
— Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибриляцией предсердий.

Противопоказания

— Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
— Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
— Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;
— Одновременное назначение кетоконазола для системного применения;
— Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
— Детский и подростковый возраст до 18 лет;
— Повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату.

Побочные действия

— Со стороны кроветворной и лимфатической системы:анемия, тромбоцитопения.
— Со стороны иммунной системы:реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.
— Со стороны нервной системы:внутричерепное кровотечение.
— Со стороны сосудов:гематома, кровотечение, кровотечение из операционной раны.
— Со стороны дыхательной системы:носовое кровотечение, кровохарканье.
— Со стороны пищеварительной системы:желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.
— Со стороны кожи и подкожных тканей:кожный геморрагический синдром.
— Со стороны костно-мышечной системы:гемартроз.
— Со стороны почек и мочевыводящих путей:урогенитальные кровотечения, гематурия.
— Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций:кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.
— Повреждения, токсичность и осложнения от процедур:посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа; гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны; дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Форма выпуска

Капсулы 75, 110, 150 мг № 30.

Прадакса® : инструкция по применению

Антикоагулянты и антиагреганты. Совместное применение препарата ПРАДАКСА со следующими препаратами не исследовано и может повысить риск кровотечения: антикоагулянты: нефракционированные гепарины (НФГ), низкомолекулярные гепарины, производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические средства, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты; антиагреганты — антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома P450 и in vitro не оказывают влияния на ферменты цитохрома P450 человека. Поэтому в случае совместного применения дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими препаратами лекарственного взаимодействия не ожидается. Нефракционированный гепарин можно применять в дозах, необходимых для поддержания в открытом состоянии центрального венозного или артериального катетера.

Клопидогрел: Совместный прием дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дальнейшему увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелем. Кроме того, AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, параметры свертываемости крови в связи с эффектом дабигатрана, или ингибирование агрегации тромбоцитов как степень действия клопидогрела, оставались практически неизменными при сравнении комбинированного лечения с соответствующей монотерапией. При приеме нагрузочных доз 300 мг или 600 мг клопидогрела AUC и Cmax дабигатрана увеличились приблизительно в 1,3 – 1,4 раза (30 — 40%).

Ацетилсалициловая кислота: Риск кровотечений, как эффект совместного приема дабигатрана этексилата и ацетилсалициловой кислоты, изучался у пациентов с фибрилляцией предсердий, в котором ацетилсалициловая кислота принималась рандомизированно. Анализ продемонстрировал, что совместное применение ацетилсалициловой кислоты и 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки может увеличить риск любого кровотечения с 12% до 18% и 24% при приеме 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты соответственно.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): совместное применение НПВП для кратковременного предоперационного обезболивания, не приводит к увеличению риска развития кровотечений. При длительном применении НПВП повышается риск кровотечения примерно на 50%. Таким образом, в связи с риском развития кровотечения, особенно при приеме НПВП с периодом полувыведения более 12 часов, необходимо тщательное наблюдение за признаками кровотечения.

Низкомолекулярные гепарины: одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, например, эноксапарина и дабигатрана этексилата специально не изучалось. При переходе с 3-дневного применения 40 мг эноксапарина один раз в сутки подкожно, через 24 часа после последней дозы эноксапарина эффект дабигатрана был немного ниже, чем после приема только дабигатрана этексилата однократно 220 мг. После применения дабигатрана этексилата с предварительным введением эноксапарина наблюдалась более высокая анти-FXa/FIIa активность по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилата. Это может объясняться эффектом последействия применения эноксапарина, и не является клинически значимым. Другие связанные с применением дабигатрана антикоагуляционные тесты существенно не изменялись при предварительном введении эноксапарина.

Взаимодействие с P-гликопротеином

Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp): дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного переносчика P-gp. Одновременный прием таких ингибиторов P-gp, как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, дронедарон тикагрелор, кларитромицин может приводить к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.

Одновременное применение с кетоконазолом для системного применения, циклоспорина, итраконазола и дронедарона противопоказано! Одновременное применение такролимуса не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме других ингибиторов P-gp (например, амиодарона, позаконазола, хинидина или верапамила).

Кетоконазол: при приеме однократной дозы в 400 мг увеличивается общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана на 138% и 135% соответственно, а после многократного приема кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки – на 153% и 149% соответственно. Кетоконазол не оказывает воздействия на время до достижения пиковой концентрации, период полувыведения и среднее время удержания дабигатрана в организме. Одновременный прием кетоконазола для системного применения противопоказан.

Дронедарон: При одновременном приеме дабигатрана этексилата и дронедарона многократно по 400 мг два раза в сутки значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличивается в 2,4 и 2,3 раза (+136% и 125%) соответственно; после однократного приема 400 мг дронедарона – в 2,1 и 1,9 раз (+114% и 87%) соответственно. Дронедарон не оказывает влияния на конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана. При однократном и многократном приеме дронедарона через 2 часа после дабигатрана этексилата AUC0-∞ дабигатрана увеличивается в 1,3 и 1,6 раз соответственно. Одновременное применение дронедарона противопоказано

Амиодарон: при одновременном применении препарата ПРАДАКСА и амидарона однократно перорально в дозе 600 мг степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита существенно не изменяется. AUC и Cmax дабигатрана увеличивались на 60% и 50% соответственно. Механизм данного взаимодействия до конца не выяснен. В связи с продолжительным периодом полувыведения амиодарона возможность взаимодействия между лекарственными средствами может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения приема амиодарона.

Хинидин: хинидин принимался в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы в 1000 мг. Дабигатрана этексилат принимался два раза в сутки в течение 3 дней, на третий день с или без хинидина. При одновременном приеме с хинидином AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались на 53% и 56% соответственно.

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при приеме дабигатрана этексилата в комбинации с амиодароном и хинидином, особенно при высоком риске кровотечений, а также у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести.

Верапамил: у пациентов, одновременно принимающих препарат ПРАДАКСА (150 мг) и верапамил, Сmax и AUC дабигатрана увеличивается в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила. Наибольшее увеличение эффекта дабигатрана наблюдается при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением за час до приема дабигатрана этексилата (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 180% и 150% соответственно). Эффект постепенно уменьшается при приеме лекарственной формы пролонгированного действия (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 90% и 70% соответственно) или приеме многократных доз верапамила (Cmax и AUC дабигатрана увеличивается на 60% и 50% соответственно). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (признаков кровотечения или анемии) при приеме дабигатрана этексилата в комбинации с верапамилом.

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 10% и 20% соответственно). Это объясняется тем, что всасывание дабигатрана завершается через 2 часа.

Кларитромицин: у пациентов, одновременно принимающих препарат ПРАДАКСА и кларитромицин, концентрация дабигатрана повышается до 19 %. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов, особенно при высоком риске кровотечения, а также при нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести.

Тикагрелор: при одновременном применении дабигатрана этексилата однократно в дозе 75 мг и ударной дозы тикагрелора 180 мг, AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 и 1,95 раз (+73 % и 95 %) соответственно. После многократного приема тикагрелора 90 мг два раза в сутки, Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в 1,56 и 1,46 раз (+ 56 % и 46 %) соответственно.

При одновременном назначении ударной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии) AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в 1,49 и 1,65 раз (+ 49% и 65%) соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом. При приеме ударной дозы тикагрелора 180 мг через 2 часа после дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии), AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижались в 1,27 раза и 1,23 раза (+ 27% и 23%) соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом. Одновременный прием тикагрелора 90 мг два раза в день (поддерживающая доза) и дабигатрана этексилата 110 мг увеличивало AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом

Такие мощные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) как итраконазол, такролимус и циклоспорин не исследовались в клинических условиях, но на основании результатов, полученных in vitro, можно ожидать, что их эффект сходен с кетоконазолом. Одновременный прием этих препаратов с дабигатрана этексилатом противопоказан.

Позаконазол в некоторой степени ингибирует Р-гликопротеин, однако его действие клинически не изучалось. Применять препарат ПРАДАКСА одновременно с позаконазолом следует с осторожностью.

Индукторы P-гликопротеина (P-gp): следует избегать одновременного применения препарата ПРАДАКСА с индукторами P-гликопротеина (например, рифампицин, препараты зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин), так как данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Рифампицин: предварительный прием рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней уменьшает общий пик дабигатрана и общий эффект на 65,5 и 67% соответственно. Эффект индуктора уменьшается, в результате эффект дабигатрана восстанавливается на 7-й день после прекращения лечения рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности после 7 дней не наблюдается.

Другие лекарственные средства, влияющие на гликопротеин Р (P-gp): ингибиторы протеазы, в том числе ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы, влияют на P-gp, оказывая либо ингибирующий, либо индуцирующий эффект. Эти препараты не изучались, поэтому не рекомендуется их совместный прием с препаратом ПРАДАКСА.

Субстрат Р-гликопротеина (P-gp)

Дигоксин. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни дабигатрана этексилат, не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). При одновременном применении препарата ПРАДАКСА и СИОЗС или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН), риск кровотечения повышается.

Препараты, повышающие pH содержимого желудка

Пантопразол: при совместном применении препарата ПРАДАКСА и пантопразола выявлено снижение площади кривой «концентрация-время» дабигатрана приблизительно на 30%. Влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонного насоса и препарата ПРАДАКСА на развитие кровотечения или фармакологических эффектов сравниваемых средств не выявлено.

Ранитидин: одновременный прием ранитидина не влияет на степень всасывания препарата ПРАДАКСА.

Особые указания

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше ВПН) исключались из контролируемых клинических исследований профилактики ВТЭ после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. Опыт применения препарата ПРАДАКСА у этих пациентов отсутствует, в связи с чем применять препарат у таких пациентов не рекомендуется.

Риск развития кровотечений. Препарат ПРАДАКСА, как и все антикоагулянты, должен применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений, а также в случаях одновременного применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз посредством ингибирования агрегации тромбоцитов.

Такие факторы, как: возраст ≥ 75 лет, сниженная почечная функция (КК 30-50 мл/мин), масса тела

При одновременном применении тикагрелора возрастает степень воздействия на организм дабигатрана и возможно фармакодинамическое взаимодействие препаратов, в результате которого риск кровотечений может повыситься.

При применении ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогреля или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также при наличии эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса повышается риск желудочно-кишечных кровотечений. Может рассматриваться вопрос о применении ИПП для профилактики желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений может повышаться у пациентов, одновременно получающих терапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН)

Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможен любой источник кровотечения. При необъяснимом снижении гемоглобина и/или гематокрита или артериального давления необходимо провести поиск источника кровотечения и следует прекратить лечение.

Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует антикоагуляционного мониторирования. Тест МНО не обеспечивает достоверных данных пациентов, принимающих препарат ПРАДАКСА, и может дать ложноположительный результат. Чрезмерную активность дабигатрана оценивают с помощью таких тестов как: тромбиновое время (ТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Антикоагулянтная активность дабигатрана может быть оценена тестами ЭВС или TВ. Если они недоступны, рекомендуется тест АЧТВ, который дает приблизительную оценку антикоагулянтной активности дабигатрана. В таблице 3 приводятся результаты определения антикоагулянтной активности при минимальной концентрации препарата, которые могут ассоциироваться с повышенным риском развития кровотечения.

Таблица 3. Результаты определения антикоагулянтнной активности при минимальной концентрации препарата

Пациенты, у которых развивается острая почечная недостаточность, должны прекратить прием ПРАДАКСА.

Лекарственные средства, которые могут увеличить риск кровотечения, не должны приниматься одновременно или должны приниматься с осторожностью с препаратом ПРАДАКСА.

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта: Применение фибринолитиических средств для лечения острого ишемического инсульта возможно, если показатели ТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ.

Взаимодействие с индукторами P-gp. При применении одновременно с препаратом ПРАДАКСА индукторов P-gp (например, рифампицина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), карбамазепина или дифенина) следует ожидать снижения концентрации дабигатрана в плазме крови, в связи с чем таких комбинаций следует избегать

Хирургические операции и вмешательства. В связи с повышением риска развития кровотечения прием препарата ПРАДАКСА должен быть временно прекращен перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций. Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг антикоагулянтного лечения. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться, это необходимо учесть при назначении любых процедур. Установление нарушения гемостаза может помочь определению антикоагулянтной активности.

Предоперационный период. Прием препарата ПРАДАКСА должен быть прекращен, по крайней мере, за 12 часов до проведения хирургических вмешательств или операций. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширной операции, требующих полного гемостаза, рекомендуется прекращение приема препарата ПРАДАКСА за 2-4 дня до операции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиться. Это нужно учесть перед любыми процедурами. В таблице 4 приведен обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Таблица 4. Обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций

Почечная функция (КК в мл/мин)

Приблизительный период полувыведения

(часы)

Прекращение приема дабигатрана этексилата перед хирургическими вмешательствами

Высокий риск кровотечений или обширное операционное вмешательство

Стандартный риск

≥ 80

~ 13

За 2 дня

За 24 часа

≥ 50‑

~ 15

За 2‑3 дня

За 1- 2 дня

≥ 30‑

~ 18

За 4 дня

За 2‑3 дня (> 48 часов)

В случае неотложного вмешательства, терапию дабигатрана этексилатом следует временно прекратить. Операцию или вмешательство следует по возможности отложить до момента, когда после приема последней дозы препарата пройдет не менее 12 часов. Если операцию отложить нельзя, риск кровотечений может повыситься. Риск кровотечений следует соотносить со степенью неотложности вмешательства

Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция: Для проведения таких процедур, как спинальная анестезия, может быть необходимо полное восстановление гемостатической функции. В случаях травматической или повторных пункций, а также длительного использования эпидурального катетера возрастает риск развития спинальной или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА можно принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. В таких случаях требуется частый контроль состояния пациента для выявления объективных и субъективных неврологических признаков спинальной или эпидуральной гематомы.

Пациенты после операций с повышенным риском кровотечений. Назначать препарат ПРАДАКСА пациентам с риском развития кровотечений или пациентам с риском повышенного эффекта дабигатрана, в особенности пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) следует с осторожностью. Лечение возобновляется после достижения гемостаза.

Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности дабигатрана для таких пациентов ограничены, препарат ПРАДАКСА следует назначать с осторожностью.

Операции при переломе бедра. Данных по применению препарата ПРАДАКСА у пациентов, подвергающихся операции при переломе бедра, нет. Применение препарата ПРАДАКСА не рекомендуется.

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов (> 75 лет), у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, выявлено повышение содержания препарата в организме. Так как частота почечной недостаточности с возрастом увеличивается, до начала терапии препаратом ПРАДАКСА пожилые пациенты должны пройти обследование функции почек (по клиренсу креатинина) для исключения тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). В дальнейшем у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА, следует проверять функцию почек не реже 1 раза в год или чаще, если подозревается ухудшение функции почек (гиповолемия, обезвоживание).

Пациенты, у которых развивается острая почечная недостаточность, должны прекратить прием препарата ПРАДАКСА.

Пациенты с искусственными сердечными клапанами. Эффективность и безопасность применения препарата ПРАДАКСА у пациентов с протезированными сердечными клапанами не установлена. По этой причине препарат ПРАДАКСА не следует применять у данной группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек. До начала приема препарата ПРАДАКСА необходимо рассчитать клиренс креатинина, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) опыт клинического применения дабигатрана для первичной профилактики венозной тромбоэмболии при проведении плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов ограничен. Таких пациентов следует лечить с осторожностью. Рекомендованная доза 150 мг один раз в сутки (2 капсулы по 75 мг).

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА и ингибиторов Р-гликопротеина, например, амиодарона, хинидина или верапамила. Корректировка режима дозирования при одновременном приеме амиодарона или хинидина не требуется. Пациентам после плановой операции по тотальному эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов, одновременно принимающим дабигатрана этексилат и амиодарон, хинидин или верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 150 мг/сутки (2 капсулы по 75 мг).

Масса тела. Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов с массой тела менее 50 кг.

Пол. Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется.

Краситель. В составе капсул содержится вспомогательное вещество сансет желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Женщины детородного возраста во время применения препарата ПРАДАКСА должны избегать наступления беременности.

Беременность. Данных о применении дабигатрана этексилата во время беременности недостаточно.

В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат ПРАДАКСА не следует применять во время беременности, если в этом нет явной необходимости.

В случае наступления беременности применение препарата ПРАДАКСА не рекомендуется.

Кормление грудью. Клинических данных не имеется. В случае применения препарата ПРАДАКСА грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Клинические данные отсутствуют. В исследованиях на животных влияние на репродуктивную способность у особей женского пола наблюдалось в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения количества случаев предимплантационной гибели зародышей при дозе 70 мг/кг (что соответствует 5 кратному превышению уровня концентрации действующего вещества в плазме крови, применяемого у человека). Другого воздействия на репродуктивную способность особей женского пола не наблюдалось. Влияния на репродуктивную способность особей мужского пола не наблюдалось. При применении препарата в дозах, токсичных для матери (соответствующих 5 — 10 кратному превышению уровня концентрации действующего вещества в плазме крови, создающегося у человека), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела плода и жизнеспособности зародыша и плода, а также увеличение числа отклонений в развитии плода. В пре- и постнатальном исследовании был зафиксирован рост фетальной смертности при применении препарата в дозах, токсичных для самок (обеспечивающих 4 кратное превышение уровня концентрации действующего вещества в плазме крови, создающегося у человека).

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Препарат ПРАДАКСА не оказывает влияния, либо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Передозировка

При применении дабигатрана этексилата в дозах, превышающих рекомендуемые, у пациента повышается риск кровотечений.

При подозрении на передозировку определить степень риска кровотечений можно посредством лабораторных исследований крови на свертываемость. Определение разведенного тромбинового времени (рТВ) с помощью калиброванного количественного теста или путем повторных измерений позволяет прогнозировать время достижения определенных уровней концентрации дабигатрана, в том числе в случаях принятия дополнительных мер, например проведения диализа.

При избыточной степени антикоагуляции может потребоваться прекращение приема препарата ПРАДАКСА. Специфического антидота к дабигатрану нет. В случае возникновения геморрагических осложнений, связанных с кровотечениями, необходимо прекратить терапию и выявить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выводится преимущественно через почки, необходимо поддерживать достаточный диурез. По усмотрению врача, назначающего терапию, следует проводить надлежащее поддерживающее лечение, например, хирургический гемостаз или восполнение объема циркулирующей крови.

Может быть целесообразным применение активированных концентратов протромбинового комплекса (например, FEIBA), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов факторов свертывания крови II, IX и X. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что эти лекарственные препараты способны устранять антикоагулянтное действие дабигатрана, однако данных об их эффективности в клинических условиях, а также о возможном риске рецидива тромбоэмболии очень мало. Введение предлагаемых лекарственных препаратов, обеспечивающих регресс антикоагулянтного эффекта, может отрицательно повлиять на достоверность результатов лабораторных исследований крови на свертываемость. Результаты таких исследований следует интерпретировать с осторожностью. При тромбоцитопении, а также после применения антиагрегантных препаратов длительного действия следует также рассматривать вопрос о необходимости введения тромбоконцентратов. Все симптоматическое лечение подбирается по усмотрению врача.

При крупных кровотечениях может быть целесообразна консультация специалиста по свертыванию крови (при наличии такового).

Благодаря низкому уровню связывания дабигатрана с белками возможен его диализ, однако клинический опыт, демонстрирующий целесообразность применения этого подхода, в рамках клинических исследований, весьма ограничен.

Прадакса – препарат, снижающий активность свертывающей системы крови и препятствующий чрезмерному образованию тромбов.

Форма выпуска и состав

Прадаксу выпускают в форме капсул: продолговатых, непрозрачных, с кремового цвета корпусом с черной надпписью (в зависимости от дозы) «R 75», «R 110» или «R 150» и светло-синей крышкой с символом компании-изготовителя (Берингер Ингельхайм); в капсулах содержатся желтоватые пеллеты (по 10 шт. в блистерах, по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке; по 60 шт. в полипропиленовых флаконах, 1 флакон в картонной пачке).

Состав 1 капсулы:

Показания к применению

  • Острый тромбоз глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – для лечения и профилактики смертельных исходов, связанных с этими заболеваниями;
  • Инсульт, системная тромбоэмболия – для профилактики и снижения сердечно-сосудистой смертности у больных с фибрилляцией предсердий;
  • Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) – для профилактики после проведения операций на опорно-двигательном аппарате;
  • Рецидивирующий ТГВ и/или ТЭЛА – профилактика заболевания и смертельных исходов, связанных с этими заболеваниями.
  • Геморрагический диатез, клинически значимое активное кровотечение, нарушение гемостаза (спонтанное или фармакологически индуцированное);
  • Почечная недостаточность в тяжелой степени (при клиренсе креатинина <30 мл/мин);
  • Значимый риск развития большого кровотечения из изъязвления желудочно-кишечного тракта (имеющегося или недавнего), врожденные артериовенозные дефекты, недавнее повреждение головного или спинного мозга, злокачественные образования с высоким риском кровотечения, недавнее внутричерепное кровоизлияние, недавняя офтальмологическая операция или операция на спинном или головном мозге, варикоз вен пищевода (наличие или при подозрении), сосудистые аневризмы или большие внутримозговые или внутрипозвоночные сосудистые нарушения;
  • Поражения органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт, в период полугода до начала лечения;
  • Наличие протезированного клапана сердца;
  • Функциональные нарушения и заболевания печени, которые могут оказывать влияние на выживаемость;
  • Совместное применение с кетоконазолом для системного применения, циклоспорином, итраконазолом, такролимусом и дронедароном;
  • Совместное применение с любыми другими антикоагулянтами, включая нефракционированный гепарин, производные гепарина (включая фондапаринукс), низкомолекулярные гепарины (включая эноксапарин, дальтепарин), пероральные антикоагулянты (включая ривароксабан, варфарин, апиксабан), кроме случаев перехода с/на препарат Прадакса или в случаях применения нефракционированного гепарина в дозах, которые необходимы для поддержания центрального артериального или венозного катетера;
  • Возраст до 18 лет (из-за отсутствия профиля безопасности для этой возрастной группы);
  • Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Препарат Прадакса назначают с осторожностью при наличии следующих заболеваний/состояний:

  • Умеренная почечная недостаточность (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин);
  • Болезни свертывающей системы крови (врожденные или приобретенные);
  • Функциональные дефекты тромбоцитов или тромбоцитопения;
  • Перенесенная ранее обширная травма или проведенная в недавнем времени биопсия;
  • Эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или гастрит;
  • Бактериальный эндокардит;
  • Совместное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (кроме указанных в абсолютных противопоказаниях);
  • Совместное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту), клопидогрелом, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина, а также другими лекарственными средствами/веществами, применение которых может привести к нарушению гемостаза;
  • Вес до 50 кг;
  • Возраст от 75 лет.

Способ применения и дозировка

Прадаксу принимают внутрь, запивая водой. Вскрывать капсулу не следует. Прием пищи на эффективность препарата влияния не оказывает.

Выдавливать капсулы через фольгу не следует.

Суточную дозу принимают в 1 или 2 приема.

Рекомендованный режим дозирования:

  • ВТЭ после операций на опорно-двигательном аппарате: 1 раз в день по 2 капсулы по 110 мг, при умеренных функциональных нарушениях почек – по 2 капсулы по 75 мг. После эндопротезирования коленного и тазобедренного сустава (через 1-4 часа после завершения операции): начальная доза – 1 раз в день по 1 капсуле 110 мг, затем разовую дозу увеличивают в 2 раза, не увеличивая кратность приема. Длительность приема: коленный сустав – 10 дней, тазобедренный сустав – 28-35 дней. В случае если гемостаз не достигнут, терапию откладывают. Если прием препарата начат позже, суточная начальная доза составляет 220 мг;
  • Инсульт, системная тромбоэмболия и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: 2 раза в день по 1 капсуле 150 мг. Препарат рекомендуется принимать пожизненно;
  • Острый ТГВ и/или ТЭЛА: 2 раза в день по 1 капсуле 150 мг после парентерального лечения антикоагулянтом (продолжительность – не меньше 5 дней). Длительность курса – до полугода;
  • Рецидивирующий ТГВ и/или ТЭЛА: 2 раза в день по 1 капсуле 150 мг. Длительность курса определяется индивидуальными факторами риска (возможен пожизненный прием препарата).

Перед назначением терапии пациентам с функциональными нарушениями почек нужно оценить клиренс креатинина (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение препарата не рекомендовано).

При проведении профилактики ВТЭ после операций на опорно-двигательном аппарате у больных с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин суточную дозу следует уменьшить до 150 мг. При назначении препарата по остальным показаниям при клиренсе креатинина больше 30 мл/мин коррекция не требуется.

Перед назначением терапии пациентам пожилого возраста необходимо оценить функцию почек. В дальнейшем ее оценивают не реже 1 раза в год. Коррекция схемы применения препарата зависит от тяжести функциональных нарушений почек.

Пациенты, вес которых меньше 50 кг, нуждаются в медицинском наблюдении за состоянием здоровья.

При проведении профилактики ВТЭ после операций на опорно-двигательном аппарате при сочетанном применении с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодароном, верапамилом или хинидином) дозу Прадаксы уменьшают до 2 капсул по 75 мг в день. Начинать лечение одновременно с верапамилом и подключать его к терапии в дальнейшем не рекомендовано. В остальных случаях коррекция дозы не требуется.

Повышенный риск кровотечений обуславливают несколько факторов: возраст от 75 лет, сочетанное применение с ингибиторами Р-гликопротеина, умеренные функциональные нарушения почек (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин), анамнестические данные о желудочно-кишечных кровотечениях. В зависимости от их наличия может потребоваться коррекция схемы приема препарата:

  • Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у больных с фибрилляцией предсердий: один или более факторов – 2 раза в день по 1 капсуле 110 мг;
  • Лечение острого и профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, связанных с этими заболеваниями: несколько факторов – терапию проводят только после оценки соотношения польза/риск (из-за отсутствия клинических данных).

При переходе с Прадаксы к парентеральному применению антикоагулянтов во время проведения профилактики ВТЭ после операций на опорно-двигательном аппарате антикоагулянты вводят через 24 часа после приема последней дозы препарата Прадакса, в остальных случаях – через 12 часов.

При обратном переходе вместо отменяемого антикоагулянта первую дозу Прадаксы назначается в течение 2 часов перед очередной инъекцией альтернативной терапии либо одновременно с прекращением постоянной инфузии.

При пропуске приема разовой дозы удваивать следующую дозу не следует.

Частота развития побочных реакций (до 1/10 – очень часто, от 1/100 до 1/10 – часто, от 1/1000 до 1/100 – редко, при невозможности оценить частоту – невозможно оценить, если побочный эффект не выявлен при применении по показанию – не выявлено) в зависимости от показаний к применению: профилактика системных тромбоэмболий, инсульта и понижение сердечно-сосудистой смертности у больных с фибрилляцией предсердий/профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после операций на опорно-двигательном аппарате/лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика вызываемых этими заболеваниями смертельных исходов/профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и вызываемых этими заболеваниями смертельных исходов:

  • Иммунная система: нечасто/нечасто/нечасто/нечасто – реакции гиперчувствительности; редко/редко/редко/редко – крапивница; нечасто/редко/нечасто/нечасто – сыпь; нечасто/редко/редко/редко – зуд; невозможно оценить/невозможно оценить/невозможно оценить/невозможно оценить – бронхоспазм; редко/редко/редко/редко – ангионевротический отек; невозможно оценить/невозможно оценить/невозможно оценить/невозможно оценить – анафилактические реакции;
  • Пищеварительная система: часто/редко/часто/часто – диспепсические нарушения; часто/нечасто/нечасто/нечасто – тошнота; нечасто/редко/редко/редко – дисфагия; часто/нечасто/часто/часто – кровотечения в желудочно-кишечном тракте; часто/редко/нечасто/нечасто – боли в животе; нечасто/нечасто/часто/часто – ректальные кровотечения; нечасто/нечасто/редко/нечасто – геморроидальные кровотечения; часто/нечасто/нечасто/нечасто – диарея; нечасто/редко/нечасто/редко – изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая язву пищевода; нечасто/редко/нечасто/нечасто – гастроэзофагит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто/нечасто/нечасто/нечасто – рвота;
  • Кроветворная система: часто/нечасто/нечасто/редко – анемия; нечасто/редко/редко/редко – тромбоцитопения;
  • Дыхательная система: часто/нечасто/часто/часто – носовое кровотечение; нечасто/редко/нечасто/нечасто – кровохарканье;
  • Мочевыделительная система: часто/нечасто/часто/часто – гематурия и урогенитальные кровотечения;
  • Скелетно-мышечная система: редко/нечасто/нечасто/редко – гемартроз;
  • Нервная система: нечасто/редко/редко/редко – внутричерепное кровотечение;
  • Гепатобилиарная система: редко/нечасто/нечасто/нечасто – повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто/часто/нечасто/нечасто – нарушение функции печени; редко/нечасто/невозможно оценить/невозможно оценить – гипербилирубинемия;
  • Подкожные ткани и кожа: часто/нечасто/часто/часто – кожный геморрагический синдром;
  • Сосуды: нечасто/нечасто/нечасто/нечасто – гематома; нечасто/редко/нечасто/нечасто – кровотечение;
  • Повреждения, осложнения и токсичность от проведения процедур: редко/редко/редко/редко – кровотечения из места операционного доступа; редко/нечасто/нечасто/редко – посттравматическое кровотечение;
  • Общие реакции: редко/редко/редко/редко – кровотечения из места инъекции и введения катетера.

Дополнительные специфические побочные реакции, выявленные при проведении профилактики венозных тромбоэмболий у больных, которым были проведены ортопедические операции:

  • Терапевтические и хирургические процедуры: не выявлено/редко/не выявлено/не выявлено – дренаж раны и после обработки раны;
  • Сосуды: не выявлено/нечасто/не выявлено/не выявлено – кровотечения из операционной раны;
  • Повреждения, осложнения и токсичность в период послеоперационной обработки: не выявлено/нечасто/не выявлено/не выявлено – кровотечение и гематома после обработки ран; не выявлено/нечасто/не выявлено/не выявлено – секреция и выделения из раны после проведения процедур; не выявлено/редко/не выявлено/не выявлено – анемия;
  • Общие реакции: не выявлено/редко/не выявлено/не выявлено – кровянистые выделения.

Особые указания

Назначение Прадаксы требует осторожности при состояниях, которые характеризуются повышенным риском кровотечений. Основанием для поиска источника кровотечения является снижение гематокрита и/или гемоглобина в крови, сопровождающееся понижением артериального давления.

С целью выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана необходимо использовать тесты для определения экаринового или тромбинового времени свертывания, при их недоступности – тест для определения АЧТВ.

При сниженной функции почек (в т.ч. у больных пожилого возраста), может наблюдаться повышение экспозиции препарата. При развитии острой почечной недостаточности терапию отменяют.

Вероятность развития кровотечений увеличивается при сочетанном применении Прадаксы с тикагрелором, нефракционированным гепарином (кроме доз, которые требуются для поддержания проходимости артериального или венозного катетера) и производными гепарина, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом натрия, тромболитическими препаратами, блокаторами гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидином, декстраном, ривароксабаном, антагонистами витамина К и ингибиторами Р-гликопротеина (итраконазолом, такролимусом, циклоспорином, ритонавиром, нелфинавиром и саквинавиром). Также риск кровотечений может увеличиваться за счет фармакологического взаимодействия с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина, антиагрегантами и другими антикоагулянтами.

Сочетанное применение с дронедароном противопоказано.

При профилактике ВТЭ после операций на опорно-двигательном аппарате кратковременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов для анестезии при проведении хирургических вмешательств повышенным риском кровотечений не сопровождается.

При наличии повышенного риска кровотечений (например, при бактериальном эндокардите, после недавно перенесенной обширной травмы или проведенной биопсии) для своевременного обнаружения признаков кровотечения необходимо контролировать состояние больного.

Из-за высокой вероятности развития кровотечений до проведения хирургических операций или инвазивных процедур (как минимум – за сутки, в некоторых случаях – за 2-5 дней) препарат отменяют. В случае необходимости проведения экстренных хирургических вмешательств прием Прадаксы нужно временно прервать, а операцию проводить не раньше, чем через 12 часов после приема последней дозы препарата. Если это невозможно, из-за высокого риска развития кровотечений нужно оценить соотношение пользы с риском.

После спинномозговой пункции (повторной или травматичной) и продолжительного использования эпидурального катетера первую дозу Прадаксы можно принимать не раньше, чем через 120 минут после удаления катетера, осуществляя контроль состояния больных (чтобы исключить неврологические симптомы, которые могут быть связаны с эпидуральной гематомой или спинномозговым кровотечением).

Поскольку прием Прадаксы может увеличивать риск развития кровотечений, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении потенциально опасных видов работ.

Лекарственное взаимодействие

При сочетанном применении Прадаксы с некоторыми лекарственными средствами/веществами могут наблюдаться следующие эффекты:

  • Препараты, влияющие на гемостаз или коагуляцию, включая антагонисты витамина К, нефракционированный гепарин, нестероидные противовоспалительные препараты, низкомолекулярный гепарин: значимое повышение вероятности развития кровотечений;
  • Ингибиторы Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил, кетоконазол для системного применения, дронедарон, тикагрелор и кларитромицин): увеличение концентрации дабигатрана (комбинация противопоказана либо требует особой осторожности);
  • Тикагрелор: повышение концентрации дабигатрана;
  • Рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин: снижение концентрации дабигатрана в плазме крови (комбинация требует осторожности);
  • Нестероидные противовоспалительные препараты: увеличение вероятности развития кровотечений (необходимо тщательно контролировать появление их признаков);
  • Амиодарон: увеличение вероятности развития кровотечении, в особенности на фоне почечной недостаточности (требуется наблюдение за состоянием пациентов).

Комбинация с дронедароном, кетоконазолом (для системного применения), итраконазолом, такролимусом, циклоспорином противопоказана.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

Срок годности – 3 года.

Капсулы после вскрытия флакона можно применять на протяжении 4 месяцев.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Наверх